在第一集中，本·斯蒂勒饰演一名自然历史博物馆新上任的夜间警卫，他来担任这个职务之后，发现了一连串的怪事，博物馆的夜晚一片混乱，每样展品都活了过来、并向着他威胁过来…他得在里头挣扎求存。《博物馆奇妙夜2》中，赖瑞则遇到了全新的情况。他这次已经是个事业有成的发明家，名利双收，但他总是有分失落感，似乎生命中某个重要的东西不见了。但很快地，他就接到来自史密森尼的讯息，再次地为他的人生带来动荡，那关于那段之前建立起的友谊的深厚，也提醒了他那段狂野精彩的日子。